SQZ-AAC-HPV优势：适用于患有HPV16+复发性、局部晚期或转移性实体肿瘤（头颈部、子宫颈癌和其他肿瘤类型）的HLA-A*02+成人患者
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20222828 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | SQZ-AAC-HPV 曾用名: |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | JXSL2200060 |
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| 适应症 | 患有HPV16+复发性、局部晚期或转移性实体肿瘤（头颈部、子宫颈癌和其他肿瘤类型）的HLA-A*02+成人患者 |
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| 试验专业题目 | SQZ-AAC-HPV 在 HPV16+且 HLA-A*02+的晚期局部复发性或转移性实体瘤患者中作 为单药治疗以及与免疫检查点抑制剂联合治疗的多中心、开放标签、Ⅰ期研究 |
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| 试验通俗题目 | SQZ-AAC-HPV 在 HPV16+且 HLA-A*02+的晚期局部复发性或转移性实体瘤患者中作 为单药治疗以及与免疫检查点抑制剂联合治疗的多中心、开放标签、Ⅰ期研究 |
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| 试验方案编号 | SQZ-AAC-HPV-101 | 方案最新版本号 | 1.0 |
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| 版本日期: | 2020-12-04 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
本研究是一项评估SQZ-AAC-HPV单药以及与免疫检查点抑制剂联合治疗患HPV16阳性局部晚期、复发性或转移性实体瘤的HLA-A*02阳性患者的安全性和耐受性、抗肿瘤活性以及免疫原性和药效学作用的开放标签、多中心、I期研究。本研究将分两部分进行，中国大陆患者仅参与国家药监局药审中心批准的第1部分单药治疗剂量递增阶段研究。 1. 主要目的： 1) 确定 SQZ-AAC-HPV 单药治疗的 II 期临床试验推荐剂量（RP2D）。 2) 表征 SQZ-AAC-HPV 单药治疗的安全性和耐受性。 2. 次要目的： 1) 评估 SQZ-AAC-HPV 在局部晚期、复发性或转移性实体瘤患者中的抗肿瘤活性。 2) 评估 SQZ-AAC-HPV 的生产可行性。 3. 探索性目的： 1) 探讨 SQZ-AAC-HPV 给药后血液中细胞因子的变化。 2) 表征 SQZ-AAC-HPV 给药后药物的免疫原性和药效学作用（针对选定的药效学指标进行分析）和药效学反应持续时间。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18周(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 男性或女性，年龄≥18 岁，且经血液基因分型分析证实为 HLA-A*02 阳性。 | | 2 | 经组织学证实为 HPV16 阳性的不可治愈或转移性实体瘤（包括但不限于肛门癌、宫颈和头颈癌）。 | | 3 | 对于不适合通过手术、放疗和/或放化疗进行根治性治疗的宫颈癌患者，既往必须接受过铂类全身化疗作为辅助治疗或用于治疗复发性肿瘤，并且在该治疗后发生疾病进展。患者必须在最近一次治疗的过程中或完成后发生疾病进展。 注：对于不耐受或不愿意接受铂类全身化疗的肿瘤复发患者，必须如实记录原因。 | | 4 | 对于不适合通过手术、放疗和/或放化疗进行根治性治疗的复发性和转移性头颈癌患者，既往必须接受过至少 1 次铂类化疗用于治疗原发性肿瘤、作为辅助治疗或用于治疗复发性肿瘤，并且在该治疗后发生疾病进展，此外还必须接受过检查点免疫治疗。经含铂根治性放化疗后或辅助放化疗后复发的患者如果在复发时无法从铂类药物再激发中获益，则可入组研究。 注：对于不耐受或不愿意接受铂类化疗的肿瘤复发患者，必须如实记录原因。 | | 5 | 患有除宫颈癌和头颈癌以外的其他不可治愈或转移性 HPV16 阳性肿瘤的患者，必须接受过至少 1 种针对不可治愈性肿瘤的标准疗法并且在该治疗后发生疾病进展；或者该患者不耐受或不愿意接受标准疗法；或者目前尚无针对该肿瘤的标准疗法。 | | 6 | 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为 0 或 1。 | | 7 | 患者必须同意经静脉通路采集自体血液制品生产用血，并且同意在无法通过静脉通路采血的情况下使用中心静脉插管采集。 | | 8 | 患有不可切除或转移性实体瘤的患者，必须具有活检临床风险可接受的病灶，并同意在筛选期和第 2 周期第 8 天（±2 天）进行新鲜活检。第二次活检样本必须取自与筛选期活检相同的病灶部位。 注：位于既往经照射区域的病灶，只有在研究入组前有客观证据表明该病灶发生了进展，才可进行活检。 | | 9 | 根据 RECIST 1.1 标准，至少有 1 个可测量病灶。 注：位于既往经照射区域的病灶，只有在研究入组前有客观证据表明该病灶发生了进展，才可进行可测量病灶评估。 | | 10 | 在自体血液制品生产用血采集前 14 天内进行以下实验室检查，且检查结果表明器官功能及骨髓储备良好： a. 骨髓功能：中性粒细胞绝对计数≥1000/μL；血红蛋白≥9g/dL；血小板计数≥75,000/μL。注：不允许在自体血液制品生产用血采集前 4 周内接受输血；但抽血之后可根据临床指征对患者进行输血。 b. 肝功能：血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（肝转移患者应≤5×ULN）；碱性磷酸酶＜2.5×ULN（肝脏和骨骼受累患者应≤5×ULN）。 患有遗传性胆红素代谢疾病的患者，应与申办方讨论后决定。 c. 肾功能：血清肌酐≤2.5×ULN，或不论是通过收集尿液实际测量还是采用Cockcroft-Gault 公式估计，肌酐清除率均≥30 mL/min。 d. 凝血功能：凝血酶原时间（PT）、国际标准化比例（INR）和部分凝血活酶时间（PTT）≤1.5 × ULN。对于在自体血液制品生产用血采集前至少接受过30天稳定的抗凝维持治疗的患者，如果研究者认为其适合参与研究，则PT/INR指标必须＞1.5×ULN。入组前必须向申办方提供充分的依据。 | | 11 | 接受免疫检查点抑制剂治疗后罹患免疫介导性内分泌疾病，需要使用激素替代疗法的患者可入组研究。 a. 需要使用含泼尼松的激素替代疗法的患者，如果日剂量不超过 10 mg，则可入组研究。 | | 12 | 育龄期女性患者必须满足如下条件： a. 筛选期血清 β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验结果为阴性，且 b. 同意从知情同意之日起至免疫检查点抑制剂或 SQZ-AAC-HPV 末次给药后至少 5 个月内使用高效的避孕方法（临床试验促进和协调工作组，CTFG，2020）。 高效的避孕方法举例如下： （1）能够抑制排卵的复合激素避孕药（含有雌激素和孕激素）；口服制剂、阴道给药制剂或经皮给药制剂均可） （2）宫内节育器（IUD） （3）激素型宫内节育器（IUS） （4）双侧输卵管结扎 （5）性伴侣接受了输精管切除术 （6）性欲节制 | | 13 | 未进行输精管切除术的男性患者必须愿意从知情同意之日起至免疫检查点抑制剂或 SQZ-AAC-HPV 末次给药后至少 5 个月内使用避孕套。 | | 14 | 患者能够理解并遵守研究方案，并已签署相应的知情同意书（ICF）。ICF 必须在进行相关研究程序之前签署。如适用，男性患者的女性伴侣应能够理解并签署妊娠伴侣 ICF。 |
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| 排除标准 | | 1 | 在自体血液制品生产用血采集前 2 周内接受过抗癌治疗（包括试验性治疗）。对于半衰期超过 3 天的既往治疗，治疗终止时间应与申办方讨论后决定。 | | 2 | 根据美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0 版，既往接受抗癌治疗或试验性治疗时发生过与治疗有关的＞1 级 AE（2 级脱发除外），且未在自体血液制品生产用血采集前至少 2 周恢复至＜2 级。 | | 3 | 既往接受免疫疗法时发生过任何 4 级免疫相关 AE（irAE）（接受替代疗法或出现无症状血清淀粉酶或脂肪酶升高的内分泌疾病患者可入组研究）、既往接受免疫疗法时发生过导致治疗永久终止的任何 irAE，或在自体血液制品生产用血采集前≤6个月内发生过任何 3 级 irAE。 | | 4 | 过去 6 个月内接受过非糖皮质激素类免疫抑制剂的患者可能不符合入组条件，应与申办方讨论后决定。 | | 5 | 已知或疑似患有活动性自身免疫性疾病的患者可能不符合入组条件，应与申办方讨论后决定。 | | 6 | 接受过脾切除术的患者。 | | 7 | 在自体血液制品生产用血采集前 4 周内接受过或预计需要接受输血。 注：采血之后可根据临床指征对患者进行输血。 | | 8 | 既往接受过异体骨髓或实体器官移植的患者可能不符合入组条件，应与申办方讨论后决定。 | | 9 | 在自体血液制品生产用血采集前 4 周内接种过活病毒疫苗。 | | 10 | 在自体血液制品生产用血采集前 14 天内使用过糖皮质激素（日剂量＞10 mg 的泼尼松或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。 注：允许使用吸入、鼻内、关节内或局部（包括眼内）给药的类固醇药物。肾上腺功能不全患者允许使用类固醇替代疗法，也允许使用氟氢可的松作为盐皮质激素替代疗法。若在研究治疗期间需要使用类固醇治疗，应事先与申办方讨论。 | | 11 | 已知的活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。既往经治的脑转移患者，如果病情稳定（在试验用药品首次给药前至少 4 周内无影像学进展证据，并且所有神经系统症状已恢复至基线水平）、未发现脑转移新发病灶或扩散的证据，并且在自体血液制品生产用血采集前至少 7 天内未使用类固醇药物，则可以参与研究。癌性脑膜炎患者无论临床状况如何，均不得参与研究。 | | 12 | 有间质性肺病（需要使用类固醇药物）、特发性肺纤维化、肺炎（包括药物诱发性肺炎）或机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）病史。 注：不需要针对肺部炎症采取类固醇治疗的无症状肺炎患者可入组研究。 | | 13 | 具有临床意义的心脏病，包括不稳定型心绞痛、自体血液制品生产用血采集前 6个月内发生的急性心肌梗死、纽约心脏病协会心功能分级 III 级或 IV 级的充血性心力衰竭以及需要治疗的心律失常。 | | 14 | 自体血液制品生产用血采集前 1 个月内发生过全身性动脉血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括脑缺血发作）。 | | 15 | 自体血液制品生产用血采集前 1 个月内发生过全身性静脉血栓事件（例如，深静脉血栓形成）或肺动脉事件（例如，肺栓塞）。 注：在自体血液制品生产用血采集前发生过静脉血栓事件但接受了稳定抗凝治疗的患者可入组研究。 | | 16 | 既往或当前存在经研究者判断具有临床意义的心电图（ECG）异常。 | | 17 | 左心室射血分数（LVEF）＜50%。 | | 18 | 在自体血液制品生产用血采集前 2 周内进行过大手术；对于自体血液制品生产用血采集前 2 周以上进行的大手术，所有手术创口必须已愈合并且没有感染或开裂迹象。 | | 19 | 其他任何具有临床意义的合并症（例如活动性感染、已知的精神疾病或神经疾病、或任何其他病症），且根据研究者的判断可能会影响方案依从性、干扰研究结果解读或使患者承受安全性风险。 | | 20 | 已知的活动性乙型肝炎或丙型肝炎、或活动性结核分枝杆菌感染。 | | 21 | 患者在入组前 12 个月内有酗酒和/或非法药物滥用史。 | | 22 | 筛选访视时正在母乳喂养或血清妊娠试验阳性的女性患者。 | | 23 | 患者对 SQZ-AAC-HPV 的任何成分有过敏或超敏反应史。 | | 24 | 对嵌合抗体、人或人源化抗体或输注蛋白有重度速发过敏反应史（仅适用于联合治疗队列）。 | | 25 | 已知对伊匹木单抗、纳武利尤单抗、中国仓鼠卵巢细胞产品或者伊匹木单抗或纳武利尤单抗制剂的任何成分过敏（仅适用于联合治疗队列）。 | | 26 | HIV+患者能否入组应与申办方讨论后决定。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:NA
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:0.5×10^8AAC/kg
用法用量:在给药前约30至60分钟，所有患者均应预先给予650mg对乙酰氨基酚（口服）和25mg 苯海拉明（静脉注射或口服）（或等效剂量的另一种 H1 拮抗剂）。队列1a：第1周期第1天和第2天以及后续每个周期的第1天给予0.5×10^8AAC/kg的低细胞剂量（双重抗原加载）
用药时程:以每3周为一个治疗周期接受SQZ-AAC-HPV治疗，直至治疗时间满1年，或直至试验用药品用完或满足治疗终止标准，以先发生者为准。 | | 2 | 中文通用名:NA
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:2.5×10^8AAC/kg或5×10^8AAC/kg
用法用量:队列1b：第1周期第1天和第2天以及后续每个周期的第1天给予2.5×10^8AAC/kg或5×10^8AAC/kg的高细胞剂量（双重抗原加载）。根据已获得的安全性、疗效和药效学数据，可能会增加更多队列，以评估更高或更低的用药剂量。
用药时程:以每3周为一个治疗周期接受SQZ-AAC-HPV治疗，直至治疗时间满1年，或直至试验用药品用完或满足治疗终止标准，以先发生者为准。 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 剂量限制性毒性：非血液学毒性、血液学毒性 | 单药治疗后28天内 | 安全性指标 | | 2 | 与 SQZ-AAC-HPV（单药治疗或联合治疗）至少“可能有关”且导致永久停药或导致第 2 周期第1天SQZ-AAC-HPV给药剂量相比计划时间延迟 14 天以上的治疗中出现的 AE（TEAE）。 | 研究期间 | 安全性指标 | | 3 | 经研究者和申办方判断被视为 DLT 的其他任何事件。 | 研究期间 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 抗肿瘤活性初步证据：无进展生存期、疾病控制率、客观缓解率、疾病稳定，且至少持续 12 周、至最佳总体疗效的时间、缓解持续时间、总生存期 | 研究期间 | 有效性指标 | | 2 | 剂量生产可行性：将以个体患者的批产量、因产品质量问题导致超标产品无法使用的情况、以及从自体血液制品生产用血采集开始至 SQZ-AAC-HPV 生产全过程中的其他任何相关信息为依据，评估剂量生产可行性。 | 研究期间 | 安全性指标 | | 3 | 免疫原性和其他药效学评估 | 研究期间 | 有效性指标 |
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